¿Cómo se utilizan los diferentes tipos de ARN en diversas aplicaciones?
Resumen:
- Los distintos tipos de ARN son un grupo diverso de moléculas que existen de forma ubicua en la naturaleza. Pueden tener distintas funciones biológicas y pueden utilizarse con distintos objetivos terapéuticos.
- La función del ARN viene determinada por su secuencia.
- Las vacunas de ARNm y el sgRNA CRISPR constan de secuencias diferentes y actúan de forma distinta.
- El sgRNA CRISPR se une a su secuencia genómica objetivo y a la proteína Cas9 para permitir que ésta corte el ADN.
- Las vacunas de ARNm producen antígenos al activar la maquinaria de producción de proteínas.
En el siglo XXI, la medicina ha ampliado rápidamente su repertorio terapéutico más allá de las proteínas (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, citocinas, interferones) o de las pequeñas moléculas (como la aspirina, el antihistamínico o la insulina), empleando el ARN en una amplia gama de aplicaciones [1]. Los diversos tipos de ARN son moléculas naturales que cumplen funciones esenciales en todos los organismos y los científicos lo aprovechan en diversas áreas de investigación y terapéuticas. Nuestro equipo ha descrito anteriormente dos de estas tecnologías: las vacunas basadas en el ARN mensajero (ARNm) y el sistema CRISPR-Cas9 (artículo 1, artículo 2). El desarrollo no se ha detenido en las dos mencionadas tecnologías [1]. De hecho, existen otras múltiples aplicaciones de los ARN en el tratamiento/prevención de enfermedades. Nuestro equipo presentó la información más relevante sobre estas aplicaciones biológicas pero, al igual que todo el campo de la biología molecular, el tema puede seguir resultando confuso. Recientemente, nuestro equipo ha recibido preguntas sobre el potencial del ARN en las vacunas de ARNm para cambiar el genoma humano tal y como lo hace el ARN en el método CRISPR/Cas9. El objetivo de este artículo es presentar un pequeño comentario sobre la diversidad en el mundo del ARN y utilizar este conocimiento para aclarar las preocupaciones planteadas.
La mayoría de la gente ha oído hablar del ADN y tiene una idea aproximada de su función. El ARN y el ADN son moléculas similares capaces de almacenar y propagar información. Sin embargo, los ARN son un conjunto aún más diverso de moléculas con funciones variadas [2]. El grupo más conocido de ARNs es el ARN mensajero – ARNm (una copia editada de un fragmento de ADN) que entrega información sobre una futura proteína a la maquinaria de producción celular, llamada ribosomas. Curiosamente, los ribosomas incluyen otros ARN – ARNr o ARN ribosomal que poseen actividad enzimática [3]. Estos ARN se denominan ribozimas (ácido ribonucleico + enzimas) y participan en la producción de proteínas, la biosíntesis y el procesamiento del ARN y la replicación viral [4]. Otro grupo de ARN es el que regula la producción de macromoléculas o batalla los genomas virales [5]. Los grupos son muy diversos y pueden dividirse a su vez en múltiples subgrupos.
Puede resultar sorprendente para muchos que los ARN tengan funciones muy diversas en la biología ya que están compuestos por los mismos “bloques de construcción”. Para entenderlo, utilicemos una analogía lingüística. Hay una cantidad limitada de letras (bloques de construcción) en nuestros idiomas, pero son capaces de generar un conjunto mucho más amplio de palabras. Incluso el mismo conjunto de letras puede crear muchas palabras/frases y significados diferentes, como en los anagramas (por ejemplo, «cronista» y «cortinas» o «Nepal» y «panel»). Lo mismo puede aplicarse al ARN. Sin embargo, el orden de los bloques de construcción (secuencia) no es el único factor importante: la estructura 3D también lo es. Es importante destacar que la estructura 3D también es el resultado de las instrucciones de la secuencia; los bloques de construcción del ADN y el ARN se denominan nucleótidos que pueden modificarse en la postproducción y que luego puede plegarse en estructuras 3D.
Las vacunas de ARNm utilizan moléculas de ARNm para dar las instrucciones de construcción sobre un antígeno. Estas instrucciones son utilizadas por nuestras células para producir el antígeno, que a su vez notifica y entrena a nuestro sistema inmunitario contra un patógeno (por ejemplo, el SARS-CoV-2) [6]. En este caso, el ARNm debe contener, entre otras características, la información relacionada con la secuencia del antígeno de la espiga. En definitiva, el ARNm debe contener características que le permitan ser leído por la maquinaria de producción de proteínas. Otros elementos que se incluyen son esenciales para la unión de la maquinaria y la estabilidad del propio ARNm. El ARNm de las vacunas no posee otros elementos que permitan actividades de alteración del genoma, ni llega a estar nunca en estrecho contacto con nuestro genoma. Por el contrario, el sgRNA, otro tipo de ARN utilizado en el sistema CRISPR/Cas9, contiene una secuencia para guiar a la proteína Cas9 hacia una secuencia genómica objetivo que debe editarse. Sin embargo, es la proteína Cas9 la que realiza la edición, no el ARN [7]. Para saber más sobre el sistema CRISPR/Cas9, consulte nuestros artículos anteriores (artículo 1, artículo 2).
En este breve comentario se puede apreciar que los ARN pueden ser muy diversos. A partir de una cantidad limitada de bloques de construcción disponibles, la naturaleza o los científicos generan multitud de moléculas diferentes con funciones variadas. Aunque algunas actividades pueden coincidir, existe una gran diferencia entre los ARNm, como en las vacunas de ARNm, y los ARN utilizados en la tecnología CRISPR. Las aplicaciones médicas del ARN son tantas como tipos de ARN existen. El conocimiento de la biología del ARN no explotó de la noche a la mañana en 2020 con la invención de las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2, sino que se ha acumulado durante casi un siglo [8]. Esto posiblemente conducirá a la expansión de la terapéutica basada en el ARN en la medicina en los próximos años. Por lo tanto, es importante que los pacientes potenciales -nosotros- entendamos los conceptos relacionados con la biología y las tecnologías del ARN.
Referencias:
- Damase TR, Sukhovershin R, Boada C, Taraballi F, Pettigrew RI, Cooke JP. The Limitless Future of RNA Therapeutics. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:628137.
- Cech TR, Steitz JA. The noncoding RNA revolution-trashing old rules to forge new ones. Cell. 2014;157(1):77-94.
- Petrov AS, Gulen B, Norris AM, Kovacs NA, Bernier CR, Lanier KA, et al. History of the ribosome and the origin of translation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(50):15396-401.
- Doherty EA, Doudna JA. Ribozyme structures and mechanisms. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2001;30:457-75.
- Kaikkonen MU, Lam MTY, Glass CK. Non-coding RNAs as regulators of gene expression and epigenetics. Cardiovasc Res. 2011;90(3):430-40.
- Vogel AB, Kanevsky I, Che Y, Swanson KA, Muik A, Vormehr M, et al. BNT162b vaccines protect rhesus macaques from SARS-CoV-2. Nature. 2021;592(7853):283-9.
- Adli M. The CRISPR tool kit for genome editing and beyond. Nat Commun. 2018;9(1):1911.
- Caspersson T, Schultz J (1939). «Pentose nucleotides in the cytoplasm of growing tissues». Nature. 143 (3623): 602–03.